今年冬天，有流感“神藥”之稱的奧司他韋頻頻登上熱搜。

最近的一次是，有媒體曝光這款藥在醫(yī)院一盒才賣20多元，在藥店則賣到320元；網購價格與醫(yī)院相比也高出了近3倍。

作為少有的能夠對抗病毒的藥物，奧司他韋已經火了數十年了，幾乎每年流感季都會賣到斷貨，一藥難求。

跨國藥企羅氏曾經靠這款藥在全球賺得盆滿缽滿。在本土企業(yè)東陽光長江藥業(yè)，一度拿到該藥在中國90%以上的市場份額，成為一代“流感藥之王”。過去三年，受新冠病毒流行等影響，流感的流行受到抑制，抗流感病毒藥物嚴重滯銷。數據顯示，到2021年，奧司他韋銷售額不足巔峰期的十分之一。

直到去年，東陽光長江藥業(yè)的奧司他韋銷售額才開始反彈。到今年上半年，銷售額同比大漲186.4%。那么，這個年底，昔日“流感藥之王”的輝煌還能重演嗎？奧司他韋，還值得囤嗎？

流感“神藥”，地位不保

從目前的銷售情況看，“流感藥之王”正在殺回市場。但是，想重回王者之位，似乎已不太可能。

從電商數據來看，常年被哄搶的“可威”（東陽光長江藥業(yè)出產奧司他韋的商品名），在過去兩周內總銷售量都達到了21萬件；羅氏的“達菲”（奧司他韋的原研藥）賣出了5萬件；連以嶺藥業(yè)的連花清瘟在過去一個月內的銷量也達到了2萬件。

但在熱銷背后，一個新產品越來越多地出現在人們的視野中，這款藥就是瑪巴洛沙韋片（日本藥企鹽野義研發(fā)，商品名：速福達，由羅氏代理銷售）。同樣根據電商數據，這款售價200元以上，每盒只有2粒，在15天內售出10萬件，導致其經常處于“無貨”狀態(tài)，部分商家甚至將價格提到了330元以上。

在“可威”昔日的主戰(zhàn)場——醫(yī)院，也有越來越多患者，在確診流感后，拿到了寫著瑪巴洛沙韋的處方。還有患者特意到離家很遠的醫(yī)院，去開這種藥。

盡管對瑪巴洛沙韋的評價有褒有貶，但經過網絡傳播發(fā)酵，流感“新王”崛起的跡象似乎已經顯現。這對東陽光長江藥業(yè)來說，實在算不上是好消息。

一直以來，人類在病毒感染領域的藥物研發(fā)進展都不好，除流感以外。1999年獲批的達菲（也就是奧司他韋的原研藥）是其中之一，上市當年銷售額就達到了27億美元，一舉成為重磅藥。

雖然2005年禽流感在全球爆發(fā)后，羅氏迫于人道主義壓力，不得不將當時還沒過保護期的奧司他韋專利有條件放開，但還是很賺錢——2009年甲流（H1N1）疫情期間，該藥全球大賣30億美元。

在中國，為保障用藥供應，避免專利強制許可，羅氏先后將奧司他韋的專利授權給了上海醫(yī)藥旗下的上海中西三維藥業(yè)和東陽光旗下的東陽光藥，后者也就是今天的東陽光長江藥業(yè)。

在后來的競爭中，東陽光長江藥業(yè)的可威逐漸脫穎而出，到2019年的巔峰時期已經成了年銷售額近60億元的大品種，占據了中國奧司他韋市場90%以上的份額。東陽光長江藥業(yè)，也被冠以“流感藥之王”的稱號。

可惜好景不長。從銷售業(yè)績看，在2019年達到巔峰以后，因為疫情導致核心產品“可威”銷量下降，東陽光長江藥業(yè)在短短三年內經歷了急速下墜和快速反彈的極端變化。

2020年東陽光長江藥業(yè)營業(yè)收入23.48億元，同比下降60%以上；2021年營業(yè)收入9.1億元，再降60%以上，其中奧司他韋的收入只有5.5億元。此后，東陽光藥不僅改了名東陽光長江藥業(yè)，母公司東陽光還一通操作甩掉了這個“包袱”，將其以37.23億元的價格賣給了廣東東陽光藥業(yè)及其香港子公司。

去年開始，可威的銷售額觸底反彈。2022年上半年，盡管只實現了12.93億元的營業(yè)收入，但受下半年甲流高發(fā)的影響，民眾瘋狂囤藥，幫助東陽光長江藥業(yè)實現全年營收37.45億元，重回巔峰期的近三分之二。2023 上半年，東陽光長江藥業(yè)延續(xù)了這種勢頭，上半年營收超過32億元，大有重回“年銷60億”陣營的氣勢。在這些收入中，“可威”貢獻了近90%。

至此，形勢似乎一片大好，“可威”距離重回巔峰，也指日可待。但實際上，等待“可威”及其銷售公司的，是已經模樣大變的流感藥江湖。

流感藥市場變天了

2021年是流感病毒用藥市場的轉折之年，也是東陽光長江藥業(yè)和“可威”的水逆之年。

事實上，在過去十幾年里，奧司他韋能在中國一路狂奔，年銷售額從千萬元直達近60億元的巔峰，有一個很重要的原因：在羅氏打響了奧司他韋防治流感的威名之后，奧司他韋在很長時間里，幾乎沒有對手。

從官方發(fā)布的診療指南中可以看到，一直到2020年，奧司他韋面對的對手還主要是與之同類的扎那米韋等神經氨酸酶抑制劑、阿比多爾等血凝素抑制劑和金剛烷胺等M2離子通道阻滯劑。這些藥物無論是原理還是實際效果、用藥方便程度都無法與奧司他韋抗衡。

而最初的兩款奧司他韋包括東陽光長江藥業(yè)的“可威”和上海醫(yī)藥的“奧爾菲”，是在羅氏的“達菲”專利還沒到期的時候，就“破格”獲得授權上市的，占據了價格和市場獨占的優(yōu)勢。

本來上海醫(yī)藥更早拿到授權，但是除了疫情高峰期，奧司他韋的市場規(guī)模并不大，有大把批文在手的上海醫(yī)藥沒有把注意力放在這方面，產能供應有限，在2016年干脆就停止生產了；羅氏也減少了供應。這就成就了“可威”一家獨大的局面。

但這一切都在2021年迎來改變。

在仿制藥方面，2016年“達菲”的專利保護期過了，中國多家藥企開始布局這一品種。終于在2021年的7月30日，博瑞制藥的磷酸奧司他韋膠囊獲批。此后，多款干混懸劑、膠囊劑、顆粒劑相繼獲批。

從國家藥監(jiān)局的數據庫看，按照“奧司他韋”搜索，一共可得到50條信息，其中僅奧司他韋膠囊就有31種。至此奧司他韋仿制藥已成“紅海”

2022年7月13日開標的第七批集采中，包括“可威”一共有10款奧司他韋膠囊中標。75mg規(guī)格的“可威”，直接降到了0.999元/粒，成為同類產品中的全場最低價。這也是醫(yī)院開出的奧司他韋可以低至20元多元的原因。

“可威”更大的危機還來自流感治療的新藥。也是在2021年，有“超級達菲”之稱的瑪巴洛沙韋，在首次獲批4年后，正式進入中國市場。

根據中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會、中華醫(yī)學會急診醫(yī)學分會等機構共同起草的《成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識（2022）》，金剛烷胺等M2離子通道阻滯劑已經出局，取而代之的就是瑪巴洛沙韋、法維拉韋等RNA聚合酶抑制劑。

圖為主要流感病毒復制過程及藥物作用靶點。流感病毒的生命周期主要有吸附、進入、復制、組裝、釋放五個過程。RNA聚合酶抑制劑主要阻止病毒復制；神經氨酸酶抑制劑主要是阻止病毒釋放。

瑪巴洛沙韋，是全球首個針對流感病毒5′帽狀結構(CAP)依賴性內切酶起效的藥物。簡單來說，也就是通過抑制核酸內切酶，在病毒自我復制過程中搞破壞。奧司他韋這類神經氨酸酶抑制劑，是阻斷病毒復制后的擴散，相比之下，RNA聚合酶抑制劑起作用環(huán)節(jié)更靠前，理論上控制住病毒用時也更短。

試驗數據也證明了這一點。2017年公布的三期臨床試驗結果顯示，該藥可以在24.5個小時后解決發(fā)燒問題，比對照組的42小時縮短了約17.5個小時。因此有“超級達菲”的稱號。

從上述共識列出的研究數據看，瑪巴洛沙韋還在降低家庭成員間的傳播中表現出了更強的優(yōu)勢。

瑪巴洛沙韋的售價高，一盒兩片裝的價格可以高達350多元，不過，它的用量更少，體重在80kg以內，只需單次服用兩片（20mg），也是目前唯一一個單劑量給藥的口服抗流感病毒藥。

2020年在美國上市之時，羅氏和鹽野義就已經宣稱該藥可以對奧司他韋產生抗藥性的病毒株和禽流感毒株等起作用了。

盡管專家強調，現有流感藥物對目前流行的甲型、乙型流感病毒均具有較高敏感性，且安全性良好，但是對于流感“神藥”奧司他韋來說，后來者帶來的產品迭代壓力仍不可小視。

根據Evaluate Pharma預測，到2024年，奧司他韋和瑪巴洛沙韋會是市場份額最高的兩種產品，而奧司他韋的占比將有所下降，瑪巴洛沙韋的市場份額會提高，二者差距進一步縮小。

對于有志于爭奪國內流感抗病毒藥市場的本土企業(yè)來說，一個更糟糕的問題是，RNA聚合酶抑制劑也卷起來了。僅與瑪巴洛沙韋同類，作用于核酸內切酶的就有8個管線在研；作用于“復制酶”的有5個。本土企業(yè)眾生藥業(yè)的產品已經進入了3期臨床試驗，今年7月剛發(fā)布了積極結果。

今年年初，石藥集團研發(fā)的瑪巴洛沙韋仿制藥已經獲批上市。只是，礙于瑪巴洛沙韋的專利到2031年才過保護期，這款仿制藥沒有真正生產銷售。

此外，還有大批靶向神經氨酸酶、血凝素、核蛋白等流感病毒其他靶點的藥物在研或已經上市?？梢哉f，現在只是開始，未來，圍繞抗流感病毒藥物的市場爭奪將更加激烈。

這個藥，今年還囤嗎？

今天面對流感病毒，人類已經有了很多對抗的手段。不過，需要注意的是，無論是奧司他韋還是瑪巴洛沙韋，都不應該過度神化。

從數據上看，流感的季節(jié)性流行才剛剛開始。

病毒學專家常榮山告訴虎嗅，流感流行的高峰還沒有到來。他指出，中國的流感流行規(guī)律和同處于北半球的美國非常相近，這主要與國際旅行密切且旅行中很少有人戴口罩密切相關。

結合美國疾控中心（CDC）公布的流感樣疾病周分析圖，常榮山告訴虎嗅，從第45周開始，其流感樣病例報告占比已經超過了3%的基線，這標志著季節(jié)性流行的開始，走勢上與2022年至2023年季節(jié)性流行相似——這一年有13周是在基線以上。常榮山預計今年的季節(jié)性高發(fā)也將持續(xù)10周以上。

美國2018年以來流感疫情走勢圖。今年發(fā)病情況也高于大多數歷史同期情況。

而這次中國流感流行的起點又很高的。

在最新公布的第48周（11月27日至12月3日）流感監(jiān)測周報中，中國南方省份哨點醫(yī)院報告的流感樣病例報告占比為8.6%，高于一周前水平，也高于2020年至2022年同期水平（3.4%、3.7%和3.1%）；北方地區(qū)報告中流感樣病例占比7.4%，遠高于2020年至2022年同期（2.5%、3.0%、2.0%）。

這樣的現狀，對中國的老人和小孩是非常大的挑戰(zhàn)。早在10月份，基于對7月到8月流感的監(jiān)測，中國疾控中心的專家已經在撰文提醒關注流感問題。

在《2023年10月中國需關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件風險評估》一文中，作者分析研判稱，秋冬季將出現流行高峰，流行強度為季節(jié)性水平，并提示流行期間可能會出現一定程度的醫(yī)療診療壓力，不排除重癥和死亡病例出現。

對此，上述文章作者建議，各地疾控中心、醫(yī)療機構做好應對準備，指導養(yǎng)老機構等做好防控工作；鼓勵重點人群接種流感疫苗，包括：醫(yī)務人員、老年人、慢性病患者、孕婦、小學生等；繼續(xù)加大健康宣傳力度，提高公眾防護意識和健康素養(yǎng)，充分發(fā)揮非藥物干預的作用，多病共防。

在此前多種病原體流行期間，常榮山就曾告訴虎嗅，今年冬季呼吸道傳染病種，流感是大頭。這種病可防可控，應該未雨綢繆。

而對于流感的“未雨綢繆”，囤藥不應該是救命稻草。

首先，這些藥品對于病毒的殺傷力是有限的，必須在48小時以內服用才能充分發(fā)揮療效。

其次，耐藥問題一直是籠罩在抗病毒藥物頭上的陰云。

根據山東大學藥學院化學研究所的江圓敏、張繼偉等人撰文，流感病毒固有的高變異性和藥物的選擇壓力，很容易導致抗病毒藥物耐藥。

在過去幾十年，靶向NA（虎嗅注：也就是神經氨酸酶）的抗病毒藥物是用藥主流的情況下，如果某一毒株大規(guī)模流行，很可能會出現新的耐藥問題。比如：2009年A（H1N1）pdm09亞型大流行，就導致奧司他韋對該毒株耐藥。

前述提到的金剛烷胺等M2離子通道阻滯劑，1960年代也曾被奉為流感“神藥”，但是經過40多年的使用，到2009年以前對部分流感毒株的耐藥率已經達到90%以上了。

根據國家流感中心公布的信息，從2023年4月3日以來，耐藥性監(jiān)測發(fā)現，除了4株A（H1N1）pdm09亞型流感毒株對神經氨酸酶抑制劑敏感性降低外，其余A（H1N1）pdm09亞型流感毒株均對神經氨酸酶抑制劑敏感。所有A（H3N2）亞型和B型流行毒株均對神經氨酸酶抑制劑敏感。

在今年的病原學監(jiān)測結果中，A（H3N2）亞型占據了主導。這意味著，奧司他韋對大多數流感患者仍然有效。但是，在神經氨酸酶大量使用的情況下，病毒發(fā)生變異的風險仍然存在，這也是有關部門一直在監(jiān)測神經氨酸酶變異情況和流感病毒毒株耐藥情況的原因。

目前聚合酶抑制劑的耐藥問題還沒有出現。根據國家流感中心上述報告，所有A（H1N1）pdm09亞型、A（H3N2）亞型和B型流行毒株均對這類藥物敏感。隨著該藥的大量使用出現耐藥問題也一樣需要關注。

此外，需要注意的是，所有藥物都會有副作用。隨著抗病毒藥物的大量使用，副作用也越來越清楚。“我頭疼到睡不著覺。”有使用奧司他韋的流感患者告訴虎嗅，這種疼痛伴隨用藥持續(xù)了三天。

根據廣西科技大學第一附屬醫(yī)院潘曉艷、凌峰的撰文，奧司他韋常見的副作用包括消化系統(tǒng)的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛；神經系統(tǒng)的幻覺、胡言亂語、失眠等；以及皮膚的過敏、大皰疹、皮炎；等等。

作者指出，奧司他韋作為治療流感的一線藥物，療效可靠，但是基于用藥可能出現的問題，而且常見于青少年，因此建議減少不合理服用奧司他韋的概率。

特別值得注意的是，作者提到，奧司他韋可以用作預防流感但不是首選，“預防流感最有效方法是及時注射流感疫苗”。而這也正是容易忽視的。

也就是說，與其囤藥、濫用藥，不如盡快接種疫苗。這對有基礎病的老年人來說，甚至可以說是救命了。

更重要的是，中國新藥研發(fā)能力已經大幅提升，一種藥物獨占市場的機會已經微乎其微。對于經歷數輪囤藥的大眾來說，風聲鶴唳的情緒，實際上也已經在逐漸消散了。